第四届全球子宫内膜异位症及子宫疾病协会
选自：中华妇产科杂志年9月第53卷第9期
作者：沈雪汪沙段华
第四届全球子宫内膜异位症及子宫疾病协会（SocietyofEndometriosisandUterineDisorders,SEUD）年会于年4月25—28日在意大利佛罗伦萨召开。SEUD年会每年举办1次，主要围绕子宫内膜异位症（内异症）和子宫良性疾病领域最新的基础和临床研究成果进行学术交流。本次年会的主题是“子宫内膜异位症：一种多基因多因素的综合征”，来自全球70多个国家的余位学者参加了会议。本次年会设欧洲专场、亚洲专场（包括中国）和拉美专场，有24个专题讲座，80个大会发言，12个手术视频展示和个电子壁报交流，内容不仅聚焦于内异症，而且对子宫腺肌病、子宫肌瘤和异常子宫出血（AUB）等良性子宫疾病也开展了深入探讨。现就本次年会的主要内容纪要如下。
一、内异症的发病机制研究年会围绕着内异症病因学研究的热点，分别从基因-表观遗传学和环境因素、内分泌与激素因素、免疫因素、生活方式与压力因素4个方面展开了从基础科学到最新技术、从临床应用到未来趋势的深入讨论。1.基因-表观遗传学和环境因素：
本次年会将此议题放在开幕式后的第1场，足以证明遗传和环境因素在内异症发病机制中的重要性。澳大利亚学者指出，一级亲属中有内异症患者的妇女罹患内异症的风险将增加2～7倍，并且有内异症家族史的妇女患内异症的严重程度也会增加。当前，关于内异症的基因学研究主要有：子宫内膜转录水平的基因调控、全基因组关联分析（GWAS）、内异症基因（如LINC、CDC42、GREB1、VEZT等）、罕见等位基因及突变、体细胞突变等。目前的研究提供了大量的复杂性数据，但尚需更大的样本量进行基因型、月经周期、细胞类型、临床资料、环境因素等的分层研究。表观遗传学作为遗传与环境之间的“桥梁”，其在内异症发病机制中的研究也是近年的热点。法国学者通过对内异症相关的GWAS研究进行回顾总结，提出“内异症是表观遗传性疾病还是系统性疾病”尚无定论，其认为，表观遗传学的3个机制：组蛋白修饰，是个很有前景的探索领域；非编码RNA，可作为潜在的无创性生物标记；DNA甲基化，则与内异症发病密切相关。
微小RNA（microRNA）是近年内异症基础研究的热点，自年microRNA与内异症的关系被首次报道以来，目前PubMed数据库可检索到余篇相关文献。来自美国耶鲁大学的Taylor教授介绍了内异症干细胞领域的研究成果，提出内异症发病机制的干细胞转运学说，干细胞迁移和循环中的microRNA可作为内异症的血清标志物并可产生全身作用，并强调了内异症是影响多器官的系统性疾病，认识到这一本质有助于理解内异症的病理生理机制和临床表现。德国的MartinGotte教授以miRNA-在内异症中的研究为例，讲述了作为基因转录后调节因子的microRNA参与了内异症的侵袭性生长、炎症、蛋白质水解和干细胞表型等多个病理进程；他认为，将microRNA作为内异症无创诊断的潜在生物标志物，尚需建立标准化程序，而将microRNA视为内异症潜在的治疗靶点需解决特异性和给药途径的难题。美国的AsgiFazleabas教授研究发现，下调miRNA-的表达可促进内异症细胞的增殖和血管生成，上调miRNA-29c的表达与内异症的孕激素抵抗有关，miRNA-21的过表达与纤维化、炎症有关，而miRNA-可能通过调节CYR61、CTGF基因的表达发挥抑制内异症发展的作用。
2.内分泌与激素因素：
内异症的本质是激素依赖性疾病，所以，性激素及其受体的异常在内异症的发病机制中起着重要作用。来自美国加州大学旧金山分校的LindaGuidice教授综述了易致不良妊娠结局及影响未孕子宫内膜功能的临床表现，如内异症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、肥胖、子宫腺肌病等，提出子宫内膜间质成纤维细胞（eSF）发生蜕膜化的过程中可分泌趋化因子、细胞因子、免疫调节因子、调控基因表达的microRNA、特有的生物标记和调节子[如胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）、催乳素]、特有的细胞外基质等，在妊娠的建立和维持中至关重要。美国西北大学的SerdarBulun教授研究发现，ERβ基因启动子甲基化的缺陷导致了内异症ERβ过表达，ERα表达下调，因此下调了PR的表达、上调了环氧合酶2（COX-2）的表达，导致了孕激素抵抗和炎症的发生。同时，内异症中ERβ过表达可导致丝氨酸苏氨酸蛋白激酶1（SGK1）过表达，磷酸化促凋亡因子FOXO3a并使其灭活，从而导致内异症的发生、发展。其课题组还发现，内异症细胞中异常的DNA甲基化与各型GATA转录因子的表达有关。
年会执行主席FelicePetraglia教授系统讲述了激素在内异症中的研究进展。他指出，对下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）ER和PR基因的检测有助于预后的评估，对卵巢子宫内膜异位囊肿行HPO和抗苗勒管激素（AMH）的检测可在术前和术后评估卵巢储备功能，对下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激激素的检测有助于疼痛、压力和妊娠并发症的评估。他还提出内异症与衰老细胞有相关性，这可能是未来内异症病因学研究的新方向。
3.免疫因素：
近年来，关于免疫因素在内异症中的研究层出不穷，意大利的学者报告了核因子κB（NF-κB）p65亚基与PR之间的负向作用，内异症中血小板、内膜分泌因子及巨噬细胞等对自然杀伤细胞（NK细胞）功能的调节，对中重度内异症患者外周血白细胞基因表达谱的研究等。他指出，内异症患者存在NK细胞功能障碍，但具体是获得性还是原发性尚未确定；内异症存在全身性的参与慢性炎性疾病发生的基因，但GWAS的结果不支持免疫因素在内异症的遗传易感性中占重要地位。美国的学者回顾了免疫因素在内异症中的研究史，异位内膜的种植建立了主动的免疫微环境，原代子宫内膜间质细胞的培养是研究内异症的有效模型；趋化因子募集巨噬细胞到病变部位，巨噬细胞反过来分泌促炎细胞因子，协同参与内异症的发生发展。例如白细胞介素（IL）1β可诱导血管内皮生长因子（VEGF）的增加而促血管生成，上调RANTES基因的表达可趋化单核细胞，下调Cx43基因的表达可导致内异症病变侵袭、参与内异症病灶的纤维化和神经生成等。其中NF-κB是IL-1β信号通路的关键分子，针对其的转化疗法很有前景。
与内异症发病相关的免疫分子标志物，英国的学者总结了文献报道的存在于血清、血浆、子宫内膜和尿液中可用作生物标志物的相关免疫分子，除了用于筛查，还可用于患者分层、疗效评估、病程提示及复发率的评估，并报告了有关的免疫分子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、干扰素α-2b、IL-2等临床研究的结果。法国的学者总结了内异症中的固有免疫和适应性免疫，指出固有免疫和适应性免疫促成了慢性炎症并进一步推动内异症病灶的生长，而对去除内异症病灶无效。其中，直接针对子宫内膜细胞的自身免疫和针对甲状腺的自身免疫在内异症中都很常见，均可促进炎症的形成和内异症病变的发展。调节性B淋巴细胞和T淋巴细胞可抑制内异症病变的发展。先天的免疫记忆对理解感染可能参与内异症的病理生理过程开辟了新的路径。
4.生活方式与压力因素：
内异症所致的疼痛及其对生命质量的影响也得到众多学者的重视。德国学者以1项定性描述性研究为例，报告了内异症对不同年龄段的妇女有相似的影响，主要是在社会生活、身心方面和两性关系，但在各年龄段的主次有所不同。其总结了内异症相关疼痛的机制主要有：疼痛递质的释放、神经源性炎症、静态痛觉感受器的激活及神经性痛等所致的周围性机制、中枢敏化、心理因素、内分泌因素、肌筋膜痛和盆底触痛等。面对内异症相关疼痛，医师应该熟知相关的止痛、手术及术后的激素治疗，及早诊断并预估疾病可能的进展，把内异症相关疼痛纳入专业的疼痛管理中。
巴西的学者报告了压力因素在内异症中的相关研究。内异症患者的压力可来自于疼痛所致的性功能障碍和工作缺失以及不孕相关的家庭期望值和社会期望值的改变等，以至于从身体和心理上增加了内异症患者的压力指数。通过一系列相关的文献总结，他认为，内异症患者精神压力的发生率和严重度均高于正常人群，且与疼痛、病变范围、治疗方式和抑郁相关。内异症患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴和肾上腺功能失调，通过啮齿类动物模型发现，内异症发生前后的压力均可促进病变的发生和进展。但是，对内异症而言，慢性压力是否是致病因素，能否通过避免或治疗慢性压力降低发病风险，以及抗压疗法是否有助于缓解病情，这些都是亟需探索的问题。
二、内异症的临床治疗进展在临床治疗方面，与会的诸多专家均呼吁要遵循指南，但不能“墨守成规”、照搬指南。内异症是1个涉及多器官的疾病症候群，美国耶鲁大学的Taylor教授从内异症相关疼痛、对患者受教育程度的影响、性功能的影响、合并心理疾病的情况、对家庭关系的影响、经济负担、不孕和妊娠结局等综述了内异症给患者一生带来的影响，甚至会改变患者的生活轨迹，提出内异症需要进行长期的个体化管理。法国的Chapron教授也提出，个体化治疗是现代内异症管理的“金标准”。内异症绝不是一经诊断就手术，也不能为了诊断必须手术。早期诊断，长期的药物治疗，针对患者的症状和生育要求制定个体化方案，并长期进行随诊和管理。
加拿大的RobertCasper教授基于内异症的异质性提出了治疗需个体化的理念。他指出，目前内异症临床治疗的相关研究存在的问题有：
（1）随机对照试验（RCT）反映的是各组对治疗的平均反应而非个体，对研究内异症不是好的选择，而前瞻性队列研究才更具优势；
（2）现行的指南均推荐雌孕激素联合的口服避孕药为一线治疗方案，但是从个体化治疗的角度来说并不适用，需考虑腹腔镜下活检的内异症病灶中PR的表达水平；
（3）缺乏合适的啮齿类动物模型，且啮齿类动物模型的研究结果并不总是适用于人类。
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