辅助生殖技术中围胚胎移植期宫腔积液及其处
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,36(6):-
DOI：10./j.fk060107作者：刘婧，全松
基金项目：国家重点研发计划重点专项（YFC；YFC）
作者单位：医院妇产科生殖中心，广东广州
通讯作者：全松，电子信箱：quansong
smu.edu.cn宫腔积液是指宫腔内积存的一定量液体，包括生理状态生殖道黏膜上皮细胞分泌的液体及病理状态的炎性分泌物、脓液和血性液体等。在正常月经周期排卵前后超声检查中一般观察不到宫腔积液，而在辅助生殖技术（ART）助孕治疗过程中，超声检查经常观察到不同程度的宫腔积液。究其原因多种多样，文献报道其在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的发生率约为4.2%~11.1%。迄今为止，异常的宫腔积液对ART助孕结局的影响已被许多临床研究所证实，详细筛查ART围胚胎移植期异常宫腔积液的原因，了解其产生的机制，并予以及时妥善处理，有助于改善ART助孕结局。1宫腔积液形成的原因
1.1生理状态下的宫腔积液正常月经周期中，随着卵泡的发育，雌激素水平逐渐上升，并在排卵期达到峰值，同时伴有血管内皮生长因子（VEGF）、整合素、生长因子的分泌增加。子宫内膜在上述因素相互协同作用下不断增殖，新生血管生成和血管通透性增加，进而导致排卵期宫腔内分泌液的增加。排卵后孕酮水平逐渐升高，子宫内膜由增殖期转变为分泌期，宫腔内分泌液逐渐减少、变稠，可在宫颈形成黏液栓，若黏液栓堵塞宫颈管，易使宫腔内的分泌液蓄积而出现宫腔积液的现象。ART助孕治疗通常采用控制性卵巢刺激（COS）方案，COS中由于促排卵药物使多卵泡发育，体内雌、孕激素水平较生理状态显著升高，加之hCG扳机日后体内VEGF表达增加，血管通透性增加，子宫内膜分泌物增多、变稠，宫颈管囊性扩张，宫腔内分泌物潴留；其次，高雌激素水平增加子宫蠕动的频率，且蠕动方向以宫颈至宫底为主，不仅导致宫腔内分泌物无法正常排出，而且还可引起宫颈分泌物逆流入宫腔，进而发生宫腔积液。COS所致的宫腔积液多发生在hCG扳机日前后、胚胎移植前，部分可持续到胚胎移植日。另外，在卵巢过度刺激综合征（OHSS）患者中，宫腔积液的发生率较卵巢正常反应和低反应者高，由于此类患者经常取消新鲜胚胎移植，故其对ART的结局影响不大。
1.2病理状态下的宫腔积液
1.2.1输卵管病变输卵管性不孕主要包括输卵管阻塞及输卵管积液，约占不孕人群的25%，此类患者多需行IVF-ET助孕治疗。在COS过程中，多个卵泡发育，雌激素水平显著升高，使得宫腔分泌物增加，同时伴有输卵管腔内分泌物增多，由于输卵管排出通道不通畅而出现分泌物潴留、输卵管积液加重及输卵管管腔内压力增大，可导致输卵管积液倒灌宫腔，出现宫腔积液或加重宫腔积液。输卵管积液的产生是由于输卵管在多种微生物、内毒素、细胞因子、氧化应激产物的作用下，管壁的微血管渗透性增加，引起液体渗出并蓄积在输卵管内。在一项研究的个IVF-ET周期中，输卵管性不孕患者中出现宫腔积液者达8%，而非输卵管性不孕患者中仅为3.3%；另一项囊括例宫腔积液患者的病因分析显示，输卵管积液患者的宫腔积液发生率为7.7%，明显高于无输卵管积液组的4.8%；若输卵管积液合并OHSS，宫腔积液发生率为15.2%；上述临床观察研究提示宫腔积液的发生与输卵管病变呈现明显的相关性。
1.2.2宫腔感染女性生殖道感染是不孕症的常见原因，其常见病原体包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等。宫腔感染在不孕患者中的发生率达到2.8%~56.8%，主要包括急、慢性子宫内膜炎，后者在行ART助孕治疗的患者中更为常见。当发生子宫内膜炎时，各类炎性细胞（如巨噬细胞等）趋化聚集于宫腔内，导致多种炎症因子（如VEGF等）分泌增多，子宫内膜壁的血管通透性增加，宫腔内的炎性渗出液蓄积而形成宫腔积液。实验研究证实，随着宫腔内积液的增多，将宫腔积液进行细菌培养的阳性检出率明显上升，提示急性子宫内膜炎；而在慢性子宫内膜炎所致的宫腔积液中行细菌培养的阳性检出率较低，应行免疫组化检测浆细胞（CD阳性）的数量以帮助诊断。
总之，子宫内膜炎与宫腔积液的发生有不可分割的关系。此外，严重的宫腔感染（如子宫内膜结核）有时引起宫腔粘连、渗血、渗液，在此情况下内膜重吸收功能受阻，可引发宫腔积液。宫腔粘连常采取宫腔粘连分离术来纠正内膜的粘连状态，但此类手术不能完全恢复子宫内膜的功能，尤其是宫腔粘连所致内膜偏薄时，需要用较大剂量雌激素促进内膜生长修复，易使宫腔分泌物进一步增加，结果导致宫腔积液加重。因此，使用雌激素修复宫腔粘连松解术后薄型子宫内膜的剂量需加以斟酌。1.2.3生殖道畸形或病变女性不孕症的发生涉及生殖道的发育及是否存在相关病变，当宫颈管受到压迫，导致宫颈管通道阻塞以致宫腔内分泌物无法排出时，也会出现宫腔积液。临床研究发现，宫颈病变（发育畸形、狭窄、宫颈粘连等）、重度盆腔粘连、巨大盆腔内肿瘤（卵巢肿瘤、子宫肌瘤等）、子宫腺肌病等均有可能导致宫腔积液的发生。子宫内膜异位症所致盆腔粘连、输卵管阻塞，封闭宫腔内液体的排出通道的同时会造成输卵管内分泌液倒灌宫腔；还可引起炎性反应，促进VEGF表达，增加血管通透性，进而导致宫腔积液的形成。子宫瘢痕憩室是由于剖宫产术后子宫切口愈合不良形成的与宫腔相通的凹陷，在超声下显示为子宫肌层在瘢痕处连续性缺失，系宫腔积液的常见原因之一。有关剖宫产合并子宫瘢痕憩室并行ART助孕治疗不孕患者的研究表明，宫腔积液的发生率约40%，且宫腔积液的量随着促排卵的进程而逐渐增加。此外，宫腔积液的程度与剖宫产次数、憩室的大小、憩室距宫颈外口的距离、憩室在月经第2~3天时的深度、憩室在扳机日的深度及周长等相关。
2宫腔积液对ART结局的影响
2.1宫腔积液的来源对ART结局的影响在ART中引起宫腔积液的原因有多种，生理性的宫腔积液对其妊娠结局影响较小，而病理性的宫腔积液则有较大的不良影响。研究表明，病理性的宫腔积液（如输卵管来源）通常含有微生物、内毒素、炎症因子、氧化应激产物，一方面对胚胎具有毒性作用，抑制胚胎发育，损伤子宫内膜容受性；另一方面对宫腔有冲刷作用，驱逐移植到宫腔的胚胎，并干扰其胚胎着床。Chien等统计分析发现，宫腔积液患者IVF-ET的妊娠率仅为5.7%，而对照组为27.1%。涉及个周期的Meta分析结果显示，宫腔积液明显降低IVF-ET的临床妊娠率，尤其是来源于输卵管积水的宫腔积液。另外，子宫内膜炎、生殖道病变所致的宫腔积液中同样可含有微生物、炎症因子或氧化应激产物等，且宫腔积液多呈持续性蓄积，从而影响胚胎发育与着床，造成不良的ART助孕结局。子宫瘢痕憩室由于常伴随宫颈变形及痉挛、异常子宫出血、憩室经血残留、局部炎性改变等情况，易引起宫腔积液的发生，并对IVF-ET助孕结局造成不良影响。有研究报道，在接受IVF-ET助孕人群中，合并子宫瘢痕憩室和宫腔积液患者的妊娠率为12.5％，明显低于对照组的妊娠率（54.82％）。
2.2宫腔积液量对ART结局的影响宫腔积液量的测定临床上通常通过经阴道超声检测，超声下往往显示宫腔内呈现无回声或者低回声区域，宫腔分离，内膜线消失。宫腔积液的量通常根据超声下所测量的宫腔线分离最大前后径（APD）值来评估。宫腔积液对妊娠结局的不良影响随着宫腔积液的增多而愈发明显。Gupta等分析比较了在黄体酮转化日出现不同程度宫腔积液患者的ART助孕治疗妊娠结局，发现当APD为1~2mm时，妊娠率为24%，活产率为20%；当APD为2~3mm时，妊娠率为2%，活产率为1%；当APD达3~5mm时，则均未获得妊娠。He等也在研究分析中发现，与取卵日APD小于3.5mm相比，当取卵日APD≥3.5mm时，胚胎种植率（0vs.17.81%）及临床妊娠率（0vs.35.48%）出现明显下降。
2.3宫腔积液出现的时机及持续时间对ART结局的影响宫腔积液出现的时机和持续的时间也与ART结局相关，尤其是影响新鲜胚胎移植的妊娠结局。COS周期中宫腔积液多发生在hCG日前后，系子宫内膜上皮对高雌激素水平和注射hCG后的生理性反应，其液体成分与自然周期状态接近，且多在胚胎移植前消失，对胚胎着床无不良影响，如多囊卵巢综合征（PCOS）患者出现一过性宫腔积液。然而，在COS中较早出现的宫腔积液，其新鲜胚胎移植的临床妊娠率显著低于对照组（26.3%vs.42.4%）。Chien等观察到个周期中有35例患者出现宫腔积液，其中20例患者为一过性的宫腔积液（积液于胚胎移植日消失），最终有2例获得妊娠；其余15例患者的宫腔积液持续到胚胎移植日，且无一例妊娠。另外，有学者发现一过性的宫腔积液妊娠率为21%，活产率为17%；持续性宫腔积液妊娠率仅为5%，活产率为3%，尤其是对于输卵管性不孕患者，移植前出现宫腔积液的胚胎种植率会大幅度降低。因此，持续性宫腔积液（尤其是胚胎移植日仍未消失）可显著影响胚胎种植率及临床妊娠率，应建议取消胚胎移植。
3宫腔积液的处理
3.1生理性宫腔积液的处理对于生理性宫腔积液，应依据宫腔积液量及持续时间来综合考虑，一过性的宫腔积液一般不需要特殊处理。在hCG扳机日前后或围胚胎移植期出现宫腔积液，同时排除积液系病理性因素所致的情况下，可予以益母草制剂、清热祛湿疗法、温针灸疗法等增强子宫收缩频率及收缩力，促进宫腔积液排出或吸收，并在胚胎移植前消失，从而为胚胎移植创造条件，改善ART的妊娠结局。此外，宫腔积液持续到胚胎移植前，且患者不愿推迟或取消胚胎移植，可在胚胎移植前经阴道超声引导下采用移植管抽吸宫腔积液，观察抽出的液体的性状，若液体清亮则移植胚胎，此方法仅适合于COS所致的非过量的生理性宫腔积液，而不适用于输卵管病变等所致的病理性宫腔积液。总之，生理性宫腔积液经过上述处理，到胚胎移植前可消失；若不消失很可能是病理性的宫腔积液，需排除原因并进行处理。然而，对于COS中发生卵巢高反应患者合并过量的生理性宫腔积液，通常建议行全胚冷冻保存，预防OHSS，不需要处理宫腔积液。
3.2病理性宫腔积液的处理鉴于ART中围胚胎移植期病理性宫腔积液可对妊娠结局造成不良影响，应果断取消本周期行胚胎移植，以及详细筛查其病因，并予以妥善处理，然后再确定胚胎移植时机。若对病因进行处理后，胚胎移植前宫腔积液仍不消失，可采取对症处理，即在超声引导下抽吸宫腔积液等方法。
3.2.1处理输卵管积水ART中经常发现输卵管积水合并宫腔积液，严重影响妊娠结局，故需处理输卵管积水，使得宫腔积液消失后，方可考虑胚胎移植。输卵管积水的处理包括输卵管切除术、输卵管近端结扎术、输卵管远端造口术、输卵管穿刺抽吸术、输卵管管腔内注射硬化剂、输卵管栓塞术。输卵管切除术中应注意避免损伤卵巢血供，影响卵巢功能；输卵管近端结扎术由于输卵管积水无法排出，造成输卵管积水仍然存在，患者可出现腹胀、腹痛，加之单纯输卵管积水也会影响ART结局，故通常与输卵管远端造口术联合应用；输卵管远端造口术处理积水的复发率较高，一般较少单独采用；输卵管积水穿刺抽吸术复发率极高，适用于不能接受手术且冻存胚胎较多的患者。针对输卵管积水的Meta分析显示，输卵管积水手术处理后，胚胎着床率、临床妊娠率、活产率均明显提高。鉴于输卵管积水合并宫腔积液与盆腔炎性疾病相关，宫腔积液可能系输卵管积水和子宫内膜炎共同所致，故建议在行腹腔镜处理输卵管积水的同时，行宫腔镜检查联合子宫内膜CD检查诊断是否患有慢性子宫内膜炎，以便一并处理，从而改善ART结局。
3.2.2治疗子宫内膜炎对于子宫内膜炎所致的宫腔积液，可抽吸宫腔积液行细菌培养加药敏试验及子宫内膜CD检查：若细菌培养阳性，应根据药敏试验选择敏感的抗生素治疗，再行胚胎移植；若细菌培养阴性，CD阳性（达到慢性子宫内膜炎的诊断标准），建议选择多西环素，0.1g，2次/d，共14d；如效果不佳可改用左氧氟沙星、替硝唑等。对于口服上述抗生素无效的患者，改行宫腔灌注环丙沙星，6~8mg/次，每3d1次，共持续1个月，待纠正子宫内膜炎性状态后，再行胚胎移植可改善IVF助孕结局。
3.2.3处理子宫瘢痕憩室行ART助孕治疗的子宫瘢痕憩室患者不需处理，若反复出现宫腔积液，尤其是在胚胎移植前仍不消失，可对其妊娠结局产生不良影响，需处理瘢痕憩室并使宫腔积液消失后再行胚胎移植。临床观察研究表明，对于子宫瘢痕憩室所致的宫腔积液持续到胚胎移植前的患者，取消胚胎移植，处理子宫瘢痕憩室，使宫腔积液消失后，再行胚胎移植，结果发现，其临床妊娠率、持续妊娠率、分娩率与无瘢痕憩室的患者无显著差异。目前，子宫瘢痕憩室的处理方法包括：宫腔镜下子宫瘢痕憩室切除术、腹腔镜下子宫瘢痕憩室切除术、宫腹腔镜下子宫瘢痕憩室切除术、经阴道子宫瘢痕憩室切除缝合术等。一项囊括33篇子宫瘢痕憩室的研究显示，宫腔镜下子宫瘢痕憩室切除术相对最安全且最有效率，而腹腔镜下子宫瘢痕憩室切除术与经阴道子宫瘢痕憩室切除术更适合残余肌层薄于2.5mm的患者。此外，Rendez-vous法宫腹腔镜下子宫瘢痕憩室整形术也可用于矫正子宫瘢痕憩室。
综上所述，ART中围胚胎移植期常发生宫腔积液，其是否对ART妊娠结局有影响，主要取决于宫腔积液的性质——生理性的宫腔积液绝大多数患者不受影响，但病理性的宫腔积液患者易受到显著影响。因此，多数生理性宫腔积液患者不需要处理，少数生理性宫腔积液对症处理后仍可行胚胎移植；而病理性宫腔积液则应取消胚胎移植，待处理病因并使宫腔积液在胚胎移植前消失后，方可行胚胎移植。（参考文献略）预览时标签不可点